临床试验方案修订对临床试验结果和花费的影响

临床次测试设计方案是保证临床次测试顺利有序开展的以前提，其一经制定并核准就应强制执行者。在实际的临床次测试开展流程当中，有时对临床次测试设计方案确有必要顺利完成草案。但是，如果草案不够谨慎的话，就可能阻碍到次测试结果、次测试间隔和次测试经费。

长期以来，对于制药一些公司和CRO一些公司而言，因临床次测试设计方案的草案而造成了的构想外的延后、当中断和花费都是很大的同样。尽管包括严格和深登的核心审查和核准流程，大多数稿的设计方案还是会草案多次，除此以外是III期研究工作。

美国塔夫茨制剂开发研究工作当中心(Tufts CSDD)与15家大当中型制药一些公司和CRO一些公司合作，搜罗2010至2013在此期间836个I期-IIIb期或IV期的全世界临床次测试设计方案，并对相互应的984次设计方案草案顺利完成归纳，以了解如何政府机构和下降构想外的大量花费，以及对已稿设计方案做根本性改变而造成了的研究工作延后情况。具体见表1。

研究工作只归纳了全面性的、全世界性的设计方案草案。即在全世界范围内、经过小组或者政府部门机构审批，还并不需要核心核准的才能试行的草案。仅局限于某个国家的草案被考虑外。

投身于这项研究工作的一些公司有数有艾伯维、Alexion、安进、他的兄弟子英、百健、百时美施贵宝、北极星雪兰诺、Icon、INC、米勒、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个次测试设计方案当中，有57%经历了至少一次的全面性草案，千分之每个设计方案有2.1次全面性草案，其当中31个设计方案草案数目超过5次。另外，I期、II期和III期设计方案的千分之草案数目分别是2.2、2.3和1.9次。

所有全面性草案当中，2015年样本为45%被投身于的一些公司视为“均”或“基本上”可以防止的。可以防止的草案有数：设计详细设计诱因、叙述以前后不原则上以及登组标准不可行。这类草案在2010年的研究工作设计方案当中比例为33%。另外，每3个全面性草案当中就有1个被定义为“基本上不可防止”，有数生产上的巨大变化和政府部门机构要求的草案。见表2。

全面性草案大多数暴发在登组之前(62%)，其当中23%暴发在首名患者第一次病患以前。15%的全面性草案暴发在停止登组后。就草案倡议人而言，74%由申办方倡议，20%是因为政府部门机构的要求而顺利完成的，另外有6%是由于主要研究工作者的诱因。

草案使得研究工作等待时间延长，整体研究工作接下来等待时间和病患间隔分别千分之减少了18%和64%。千分之来看，与没有人草案设计方案的研究工作相互比，暴发至少1次全面性草案的研究工作接下来等待时间要长3个月(580天vs 490天)。

从开发成本来看，草案后的研究工作设计方案通常比未草案以前实际比对和登组病患者数明显减少。另外，全面性草案的试行并不需要花费开发成本，II期和III期设计方案的1次草案所涉及到的从外部开销当中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

全面性草案既会对比对和登组起到大力的作用，但也会所致更长的病患间隔和较低的开销。本研究工作显示，一个典型的草案会减少65天的研究工作间隔(当中位值)。减少的等待时间里面，46%用于执行者所并不需要的改变。而总等待时间表的43%与得到高管层以及小组核准相互研究工作结果显示，III期研究工作的一项全面性草案的开发成本的当中位值是53.5万美元，比最初预期的要高。这个数字仅反映从外部开发成本，而且因为投身于调查的一些公司只简报了均开发成本，这个数字并不完整。草案设计方案造成了的最高者的从外部开发成本是变更供应商合约以及额外支付给小组的开销。而因此减少的间接开发成本无疑远高于从外部开发成本。据预估成功开发一个新药的开销(从外部开发成本加上与临床开发的人力和设施方面的开发成本)，试行一项III期研究工作设计方案的全面性草案造成了的间接开发成本的总数比从外部开发成本低3-4倍。

设计方案草案延长了临床试验工作接下来的等待时间，最大的蒙受是延后了市场上应用新的疗程方法和那些并不需要取得这些药品的病患者的等待时间。很多一些公司都已经意识到，应下降大量草案设计方案的情形暴发。

要下降不必要的设计方案草案，要对上游的研制构想和设计详细设计流程顺利完成重要的改进。目以前日渐多的一些公司转用预测性的归纳，以在20世纪权衡之前设法下降设计方案修改频率。针对设计方案草案开展后续研究工作，有数评估设计方案草案执行者对等待时间阻碍，对研究工作当中心执行者可靠性外层度归纳，以及了解投身于研究工作的患者的经验。

当以前的制剂开发受制于较低的风险、更低的可靠性和较低的投资环境当中，下降可防止的设计方案草案，可以节省等待时间和开销，并不一定海洋资源的给与，并催生研究工作较低效的执行者。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊登于《国际药品检查动态研究工作》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5