临床试验方案修订版对临床试验结果和费用的影响

临床实验拟议是可不有临床实验顺利全局着手的从前提，其迅即拟定并核准就可不严苛继续执行。在实际的临床实验着手反复之中，有时对临床实验拟议说是必要同步进行拟定。但是，如果拟定欠缺果断的话，就可能严重影响到实验结果、实验时间尺度和实验拨款。

长期以来，对于制药的公司和CRO的公司而言，因临床实验拟议的拟定而随之而来的计划外的延后、之中断和费用都是很大的挑战。尽管拥有严苛和深入的核心审查和核准流程，大多近草稿的拟议还是可能会拟定多次，特别是III期研究工作。

美国塔夫茨药品研发研究工作之中心(Tufts CSDD)与15家大之中型制药的公司和CRO的公司合作，得来2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的全球临床实验拟议，并对相可不的984次拟议拟定同步进行近据分析，以洞察如何管理和降更高计划外的大量费用，以及对已草稿拟议做重大改变而随之而来的研究工作延后情况。明确见表1。

研究工作只近据分析了重大突破的、全世界的拟议拟定。即在全球范围内、经过委员可能会或者监管政府机构核准后，还只能核心核准的才能制订的拟定。数局限某个国家的拟定被排除独自。

参加这项研究工作的的公司包含有艾伯维、Alexion、安进、卡罗泰来、百健、百时美施贵宝、安德森雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个实验拟议之中，有57%经历了数一次的重大突破拟定，高达每个拟议有2.1次重大突破拟定，其之中31个拟议拟定次近超过5次。另外，I期、II期和III期拟议的高达拟定次近分别是2.2、2.3和1.9次。

所有重大突破拟定之中，2015年近据为45%被参加的的公司认作“外”或“只不过”可以消除的。可以消除的拟定包含：拟议设计瑕疵、叙述从前后不原则上以及入组新标准不行不通。这类拟定在2010年的研究工作拟议之中比例为33%。另外，每3个重大突破拟定之中就有1个被判别为“只不过不可消除”，包含生产上的变化和监管政府机构敦促的拟定。见表2。

重大突破拟定大多近再次发生在入组阶段(62%)，其之中23%再次发生在首名受试者第一次用药从前。15%的重大突破拟定再次发生在中止入组后。就拟定创办者而言，74%由申办方发起，20%是因为监管政府机构的敦促而同步进行的，另外有6%是由于主要研究工写作者的原因。

拟定使得研究工作等待时间延至，整体研究工作持续等待时间和用药时间尺度分别高达减更高了18%和64%。高达来看，与没有拟定拟议的研究工作相比较，再次发生数1次重大突破拟定的研究工作持续等待时间要长3个月(580天vs 490天)。

从价格来看，拟定后的研究工作拟议多半比未拟定从前实际选取和入组患者近明显减更高。另外，重大突破拟定的制订只能费用价格，II期和III期拟议的1次拟定所涉及到的实际上额度之中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

重大突破拟定既可能会对选取和入组起到积极的功用，但也可能会引致更长的用药时间尺度和极更高的额度。本研究工作显示，一个十分相似的拟定可能会减更高65天的研究工作时间尺度(之中位值)。减更高的等待时间里，46%用于继续执行所只能的改变。而总等待时间表的43%与获高管层以及委员可能会核准相研究工作%-，III期研究工作的一项重大突破拟定的价格的之中位值是53.5万美元，比最初期望的要高。这个十进制数反映实际上价格，而且因为参加调查的的公司只报告了外价格，这个十进制并不完整。拟定拟议随之而来的次于的实际上价格是变更服务商报价以及额外支付给委员可能会的额度。而因此减更高的间接价格无疑远高于实际上价格。据估算出乎意料研发一个抗病毒的额度(实际上价格加上与临床研发的人力和设施相关的价格)，制订一项III期研究工作拟议的重大突破拟定随之而来的间接价格的总近比实际上价格高3-4倍。

拟议拟定延至了临床研究工作持续的等待时间，最大者的代价是延后了美国市场上可不用新的治疗方法和那些只能得到这些药品的患者的等待时间。很多的公司都已经意识到，可不降更高大量拟定拟议的情形再次发生。

要降更高但会的拟议拟定，要对上游的研发计划和拟议设计反复同步进行重要的改进。目从前越来越多的的公司引入预测性的近据分析，以在早期决策者阶段设法降更高拟议修改频率。针对拟议拟定着手后续研究工作，包含评估拟议拟定继续执行对等待时间严重影响，对研究工作之中心继续执行效率颗粒度近据分析，以及洞察参加研究工作的受试者的经验。

当从前的药品研发始终保持极更高的风险、更更高的效率和极更高的投资自然环境之中，降更高可消除的拟议拟定，可以节省等待时间和额度，意味着资源的重新分配，并推动研究工作极更高效的继续执行。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，写作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译器：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊登于《国际药品检查动态研究工作》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5